Asumió el mando el 12 de octubre de 1868, volvió al país desde Norteamérica donde se había desempeñado como embajador.

Se realizó en 1869 el primer censo nacional. Puso de relieve los aspectos de la estructura social que necesitaban ser modificados. 

El censo descubrió un país de grandes extensiones territoriales pero deshabitadas o en poder de los indios y un índice altísimo de analfabetos que alcanzaba el 71%.

El programa de reformas generales llevado adelante por Sarmiento, Mitre y Avellaneda se ocupó de estos problemas.

Durante la presidencia de Sarmiento se realizó una vigorosa actividad entorno al tema educativo. Creó las primeras escuelas normales, el Colegio Militar (1870), la Escuela Naval (1872), el Observatorio Astronómico (1872), la Facultad de Ciencias Físicas y Matemáticas (1870) y alrededor de ochocientas escuelas primarias. Durante su gobierno la población escolar se elevó de treinta mil a cien mil alumnos.

Proyectó la ley sobre la creación de bibliotecas públicas y abrió las primeras escuelas públicas y creó también las primeras escuelas para sordomudos.

Se dio impulso a la inmigración que se asentó preferentemente en el litoral donde se fundaron numerosas colonias agrícolas.

En 1871 se inauguró la primera Exposición Nacional en Córdoba donde se exhibían los productos agrícolas, ganaderos e industriales de nuestro país . Mejoró las condiciones sanitarias y de higiene especialmente en la ciudad de Buenos Aires para evitar una nueva epidemia de fiebre amarilla como la que se desató en 1871. Dispuso la creación de un nuevo cementerio en la Chacarita.

Durante su gestión se aprobó el Código Civil creado por Velez Sarsfield, ministro del Interior.

Al finalizar la guerra del Paraguay su ministro de relaciones exteriores, Mariano Varela, gestionó los acuerdos de paz finales. Para ello se llevaron a cabo reuniones en Buenos Aires durante 1869, allí Varela expuso que "la victoria no da derechos" a los vencedores.

Ante esta posición, en 1870 Brasil negoció separadamente con Paraguay y esto caldeo los ánimos en Buenos Aires. La Argentina envió una nota al Brasil formulando reclamos por su actitud. Ante la posibilidad de un enfrentamiento bélico con el Imperio, Sarmiento envió a Bartolomé Mitre a Río de Janeiro en misión de paz y amistad en 1872. En esa oportunidad se firmó un acuerdo que puso fin a las diferencias en noviembre del mismo año.

Durante el gobierno de Sarmiento se multiplicaron los diarios y publicaciones de todo tipo. En 1867, apareció "La Capital" de Rosario. En 1869 surgió 'La Prensa" y, en 1870, "La Nación" Los diarios, expresión de facciones políticas, se caracterizaban habitualmente por su subido tono crítico. La caricatura se volvió mordaz y la sátira un arma temible. Por ser aún poco frecuente la venta callejera, los diarios dependían económicamente de las suscripciones, de la fortuna de sus dueños o del favor oficial. Los apremios financieros, en última instancia, se solucionaban mediante una drástica modificación de las posiciones políticas del diario.

Según una investigación de Ernesto Quesada realizada en 1883, en 1877 circulaban en la Argentina 148 periódicos, lo que arrojaba una proporción de uno cada 15.700 habitantes. Con ese, promedio de lectores, la Argentina ocupaba el cuarto lugar en el mundo. Los diarios principales eran "El Nacional", dirigido por Dalmacio Vélez Sarsfield, donde solía escribir Sarmiento, antes, durante y después de ser presidente. Además, "La Prensa", dirigido por José C. Paz; "La Tribuna", de Héctor Varela; "La Nación", fundado por Mitre y "El Siglo", que dirigía Federico de la Barra. En 1869, Lucio V. Mansilla lanzó un nuevo diario: "El Pueblo Argentino"

Para Sarmiento la educación era fundamental, tanto para asegurar la cohesión de la comunidad nacional para el progreso económico y político. Mediante la Ley de Subvenciones de 1871 procuró garantizar los fondos para la creación de nuevas escuelas y la compra de materiales y libros. En 1872 ya funcionaban en el país 1.644 escuelas primarias, con 97.500 estudiantes.

La Escuela Normal de Paraná fue el modelo para los institutos de formación de maestros el "normalismo" se convirtió en sinónimo de excelencia. Sarmiento también promovió la difusión del libro.

La Escuela Normal de Paraná fue puesta bajo la supervisión del estadounidense George Steams y el Observatorio Astronómico Argentino, en Córdoba, bajo la dirección de Benjamín Gould.

El primer responsable de la Academia de Ciencias fue el alemán Germán Burmeister. los instructores extranjeros también se destacaron en los institutos de educación militar.

La dirección del Colegio Militar, creado en 1869, fue confiada al militar húngaro Juan Czetz, quien había servido en la guerra contra el indio.

Su aceptación de la Guerra del Paraguay y su tibia política con los gobiernos nacionales le granjearon a Urquiza muchos enemigos en las filas federales.

Su aceracamiento a Sarmiento en 1870 colmo la medida. El 11 de abril de 1870, fue asesiando por una partida que se supuso estaba vinculada a López Jordán

Mitre contaba en el interior con el apoyo de los Taboada, caudillos santiagueños. 

Para neutralizar este poder inició un acercamiento político a Urquiza que culminó con una visita al palacio San José en 1869.

Esta actitud de Urquiza, gobernador en Entre Ríos, no agradó a sus partidarios que iniciaron una campaña en su contra liderada por Ricardo López Jordán.

El 11 de abril de 1870 Urquiza fue asesinado en su palacio y la legislatura lo reemplazó por su enemigo, López Jordán.

Ante estos hechos, el gobierno nacional envió una intervención militar pero López Jordán se dispuso a resistir. 

Se enviaron más tropas a Entre Ríos a las ordenes del general Conesa, que derrotó a López Jordán. 

Este se alzó en armas en reiteradas oportunidades más pero fue vencido definitivamente en 1873.

Al finalizar la presidencia de Sarmiento se presentaron como candidatos a la sucesión presidencial, Mitre por el partido nacionalista, Alsina por el autonomista y Nicolás Avellaneda por el recientemente constituido Partido Autonomista Nacional (P.A.N). Inspirado en 1871 por una liga de gobernadores interesados en sostener un hombre del interior para la candidatura presidencial.

En las elecciones resultó triunfador Avellaneda. Esto molestó a los nacionalistas que impugnaron las elecciones por fraudulentas. Mitre manifestó su disconformidad y lideró un alzamiento que se extendió también al interior. Los principales focos fueron en el sur de la provincia de Buenos Aires, San Luis, Córdoba y Mendoza pero fueron sofocados durante ese mismo año.