Los historiadores coinciden en señalar a la Boca como el lugar en donde Pedro de Mendoza fundó la ciudad de Santa María de los Buenos Aires, en 1536. Aunque las condiciones geográficas siempre fueron muy adversas, se asentaron allí las famosas "barracas", que eran construcciones muy humildes donde se almacenaban diferentes productos, se curtían cueros etc. 

La zona anegadiza donde se encuentra este barrio, que recibe su nombre precisamente de la boca en la cual desembocan en el Río de la Plata las aguas del Riachuelo, impidió durante mucho tiempo el asentamiento de grupos estables de vecinos. Hasta principios del siglo XIX el lugar estuvo prácticamente deshabitado, siendo entre los años 1830 y 1852 cuando comenzaron a instalarse familias genovesas, construyéndose ya por entonces astilleros navales y almacenes.

Como era un lugar típico de marineros de paso, se abrieron numerosas pulperías. 

La Boca de 1870 tenía ya una fisonomía característica y en 1895 era la segunda sección de la capital, observándose que sobre una población de 38.000 habitantes, 17.000 eran argentinos, 14.000 italianos, 2.500 españoles y el resto de otras colectividades.

En 1882 ocurrió un hecho sumamente interesante. A raíz de un conflicto laboral que culminó con una huelga, un grupo de genoveses firmaron un acta por la que pusieron en conocimiento del Rey de Italia que habían constituído la "República Independiente de La Boca". El general Roca en persona acudió al lugar, quitó la bandera genovesa izada en un mástil y solucionó el conflicto. Al día siguiente los genoveses bautizaron a una calle del barrio con el nombre de Julio A. Roca.

De características muy particulares, los habitantes de La Boca, fueron siempre divertidos, ruidosos y melancólicos. Hablaban el dialecto xeneixe -el de los genoveses- como si estuvieran en su tierra. Eran muy trabajadores y fraternales, al punto que formaron varias instituciones de apoyo comunitario. Editaron diarios, fundaron clubes deportivos y culturales. Dada su gran sensibilidad para el arte, en el barrio han nacido cantores, músicos, poetas y artistas plásticos, muchos de los cuales han ocupado lugares relevantes en la preferencia popular. 

Este popular barrio ha tenido una enorme difusión a través de la obra de dos de sus más caracterizados vecinos, Benito Quinquela Martín y Juan de Dios Filiberto; el primero con su obra pictórica dedicada casi en su totalidad a la temática boquense; el segundo con su inmortal "Caminito", cuyos acordes hicieron conocer el pintoresco rincón bien lejos de nuestras fronteras.

Benito Quinquela Martín : Es mucho lo que podríamos decir de este genio de la pintura. El Instituto de Pinacotecografía del Museo del Louvre, habiendo estudiado con profundidad sus obra, calificó su estilo de "quinquelismo"" , por no encontrar analogías para definirlo. No solo dejó una vasta obra pictórica, sino también filantrópica. Donó museos, escuelas, hospitales y el famoso Teatro de la Ribera.

Alfredo Palacios: uno de los más prestigiosos hombres políticos del país. Abogado, fue diputado por el Partido Socialista.