Nació en La Paz, Bolivia y murió en París, Francia.
General del ejército de San Martín y presidente de Bolivia, hijo de un funcionario español y de una india adinerada. Después de iniciada la revolución, sirvió primero en el ejército realista. Lo capturó Martín Guemes en Humahuaca y fue intercambiado por otro prisionero. En 1820 los patriotas al mando de Lavalle lo apresaron nuevamente durante la campaña a las sierras del Perú. Decidió unirse a San Martín junto con sus hombres. Fue nombrado comandante militar de Catamarca. Comandó la división que envió San Martín al Ecuador en ayuda de las fuerzas de Bolívar; luchó en la batalla de Pichincha. Más tarde dirigió la segunda expedición a los puertos intermedios y peleó como gran mariscal en Junin y Ayacucho.
Después de obtenerse la independencia, se desempeñó como presidente del Consejo de Estado en Perú y como presidente interino durante la ausencia de Bolívar; reemplazó a Sucre en la presidencia de Bolivia (1828). Organizó el sistema administrativo, financiero y educativo y codificó las leyes. 
Intentó unificar a Bolivia y Perú en la Confederación de los Andes bajo su poder. Chile y Argentina se opusieron. Rosas, ocupado con el bloqueo francés, puso a Alejandro Heredia a cargo de las fuerzas argentinas pero Santa Cruz logra algunas victorias. Las tropas chilenas lo derrotaron en Yungay (1839) y una revolución estalló en Bolivia. 
Santa Cruz dejó la presidencia y viajó a Europa.