Varios grupos aborígenes habitaban el territorio santiagueño cuando los conquistadores españoles aún no habían llegado a América. Estos grupos o pueblos, probablemente con una raíz étnica, recibieron diferentes nombres : sanavirones, juríes-tonocotés , lules, vilelas y abipones-guaycurúes.

El 25 de julio de 1553, don Francisco de Aguirre fundó Santiago del Estero, única ciudad del norte argentino creada por conquistadores provenientes de Chile. una Real cédula, dictada por el rey de España y el consejo de indias el 29 de agosto de 1563, dispuso que Santiago del Estero, que formaba parte de la gobernación de las provincias de Tucumán, Juríes y Diaguitas, pasara a depender, en cuestiones judiciales, de la Audiencia de Charcas, y en asuntos de gobierno, del virrey de Lima. La ciudad fue el punto de partida para varias fundaciones, entre ellas las de San Miguel de Tucumán, San Luis y otros poblados, convirtiéndose por ello en madre de ciudades. En 1572, por mandato del papa Pío V, Santiago se transformó en sede del obispado del Tucumán. Cinco años después, el 22 de marzo, la ciudad recibió el título de capital del Tucumán. A partir de 1586, bajo la gobernación de Juan Ramírez de Velazco, se vivió un largo período de prosperidad y expansión. Pero en 1699, la sede del obispado se trasladó a Córdoba y, en 1701, el gobierno civil fue desplazado a Salta. Estos cambios provocaron la declinación de la ciudad, que, años más tarde, entre 1731 y 1776, debió sufrir los constantes ataques de indios mocovíes, abipones y tobas, en sus incursiones hasta el río Dulce. Finalmente, en 1782, Santiago del Estero fue despojada de todo rango jurisdiccional y subordinada a la intendencia de Salta.

Santiago del Estero fue una de las primeras ciudades en plegarse al movimiento revolucionario de mayo de 1810. Su contribución con hombres a la causa de la independencia provocó el despoblamiento de su territorio, y la consiguiente indefensión ante el ataque de los indios. En 1814, el director Posadas dividió la intendencia de Salta en dos provincias, y Santiago del Estero pasó a depender de Tucumán, Y fue así como, mientras parte de la sociedad santiagueña reclamaba la autonomía provincial otro sector se plegaba a favor del gobernador tucumano, Bernabé Aráoz. En 1820, el comandante Juan Felipe Ibarra inició una revolución por la autonomía de Santiago y triunfó. El 1 de mayo, de ese año un cabildo lo designó gobernador provisorio. Aráoz intentó recuperar Santiago por la fuerza, pero en 1821 fue derrotado por Ibarra, quien se convirtió en defensor de la autonomía provincial hasta el año de su muerte, en 1851. El 15 de julio de 1856, Santiago dictó su propia Constitución, la cual establecía los límites de su territorio.En 1858 se firmó el tratado de límites con Tucumán. Sin embargo, salvo la región comprendida entre los río Dulce y Salado, el resto de la provincia estaba sin colonizar. Esta situación se fue modificando con la avanzada de los fortines, y hacia 1870 ya se habían incorporado vastas zonas aptas para el pastoreo y la agricultura.

En 1868, un sobrino de Ibarra, el general Antonio Taboada, avanzó los fortines sobre el río Salado y el Dulce, controlando territorio perteneciente a la provincia de Santiago