Se tienen muy pocos datos sobre ellos; la mayor parte de la información proviene de hallazgos arqueológicos como el del arroyo Tres de mayo; en una cueva natural cercana a ese arroyo se encontraron hachas de mano y otros instrumentos de piedra, de talla semejante a los del paleolítico europeo, que se remontan alrededor de 10.000 años atrás

La llegada de los europeos

El primer europeo que viajó hasta la región fue Sebastián Caboto. En diciembre de 1527, remontando el río Paraná, se encontró con los saltos de Apipé. En 1541, Álvar Núnez Cabeza de Vaca descubrió las cataratas del Iguazú y, en nombre de la corona, tomó posesión de las tierras dando comienzo así a una nueva etapa en la historia de misiones. A principios del siglo XVII los conquistadores intentaron imponerse por la fuerza, pero se les opuso una fuerte resistencia por parte de los indígenas El gobierno español, entonces, decidió ensayar otra estrategia colonialista y encargó la catequización de los aborígenes a la Compañía de Jesús.

Luego de que Francisco de Paula Bucarelli, gobernador de Buenos Aires, procediera a la expulsión de la Compañía de Jesús, desde esta última ciudad se promulgaron una sede de instrucciones y disposiciones que culminaron con la creación de la Provincia colonial de misiones en 1768, la primera del Río de la Plata con una división en departamentos y un cargo de gobernador. La capital se estableció en Candelaria, lugar donde había funcionado el centro administrativo de los treinta asentamientos jesuitas. creado el virreinato del Río de la Plata en 1776, y a fin de asegurar la unidad de las posesiones españolas, Misiones pasó a depender de la intendencia de Buenos Aires.

Luego de la Revolución de mayo, el gobernador de misiones, Tomás de Rocamora, que había sido nombrado un año antes, adhirió a la Revolución de mayo ocurrida en Buenos Aires y prestó su apoyo a la Primera junta el 18 de junio de 1810. En diciembre de ese año, Manuel Belgrano otorgó a Misiones un reglamento provisional, considerado por algunos como el primer ensayo constitucional argentino. Él mismo lo dictó desde su campamento de Tacuarí, y en él reconocía a todos los naturales de la provincia sus derechos de libertad personal, seguridad, trabajo y propiedad.

El 10 de diciembre de 1953, la Ley 14.294 dispuso la provincialización del territorio nacional de Misiones. El 21 de abril de 1958 fue sancionada la Constitución provincial

Los primitivos guaranies de las misiones jesuíticas no han dejado descendencia. Los nativos que hoy habitan misiones son los mbayá uno de los tres grandes grupos étnicos que originalmente componían el pueblo guaraní propiamente dicho. su población total es difícil de determinar y probablemente no supere las 3.000 personas. Algunos viven dispersos y otros distribuidos en comunidades emplazadas en asentamientos vecinos a las rutas nacionales Nº 12 y 14. cada comunidad conserva las costumbres y creencias de su gente. Aún hoy cazan y pescan con arco y flecha, tienen parcelas cultivadas por cada familia y ejercitan su proverbial sentido comunitario. En algunas comunidades se han implementando programas de desarrollo integra y tanto los niños como los adultos reciben educación bilingüe, guaraní-castellano. Además se los incluye en algunos programas destinados a mejorar su calidad de vida en lo relativo a la nutrición, la salud, el trabajo agricola-ganadero y la formación laboral del hombre y la mujer.

En la ciudad de Oberá se nuclea un grupo de agricultores descendientes de inmigrantes llegados desde Europa central en distintas épocas. Los asentamientos se iniciaron en 1897 al llegar familias polacas ucranianas; siguió en 1908 con la llegada de austríacos y en 1915 con un grupo de escandinavos. Después de la Primera Guerra mundial se produjo una intensa inmigración de alemanes, suizos, ingleses, daneses, que constituyen unas 20 colectividades asentadas en Oberá, donde todos los años en el mes de septiembre se realiza la Fiesta Provincial del inmigrante.