En el actual territorio cordobés vivían los pampas, los sanavirones, los diaguitas y los comechingones. Los aborígenes pampas habitaban la región de la pampa húmeda y el sudoeste de la llanura occidental; como eran nómades, dormían bajo toldos que eran fáciles de transportar. comían carnes y pescados secados al sol, frutos silvestres y semillas. cazaban guanacos, venados, liebres y ñandúes. Los sanavirones se extendieron por el norte cordobés. Eran lampiños y de piel oscura. sus casas estaban hechas de adobe con techo de pala y sabían construir acequias y represas para juntar el agua. cultivaban la tierra y criaban ganado. Para pelear usaban el arco y la flecha y las boleadoras. Los grupos diaguitas vivian en la pampa seca, al noroeste de la provincia. usaban largas trenzas y hablaban una lengua llamada kakan (o cacán), pero cuando se extendió el dominio inca adoptaron el quichua. Eran sedentarios, cultivaban pequeñas parcelas de tierra que tenían junto a cada casa; fabricaban tinajas y vasijas con barro cocido. Los comechingones ocupaban la región de las sierras. Vivían principalmente en cuevas, de ahí viene su nombre, que significa "habitantes de las rocas" cazaban guanacos y ciervos; cultivaban maíz, poroto y quinoa y tejían con la lana de llamas y alpacas. Ellos también, como sucedió con los diaguitas, recibieron la lengua impuesta por los incas. En 1903 se descubrieron pinturas rupestres de los comechingones en cerro colorado y en inti Huasi, En ellas aparecen Figuras humanas, animales y formas geométricas pintadas en rojo, blanco y negro.

En 1543 Diego de Rojas, procedente del Cuzco, exploró la región, internándose en las sierras de Córdoba. Tres años después, Francisco de del Mendoza y de Nicolás de Vedia llegaron hasta los dos hoy conocidos como Tercero y Carcarañá. Hacia 1571, el virrey del Perú, Francisco de Toledo ordenó a Jerónimo Luis de Cabrera que avanzara hacia el valle de Salta, con la precisa instrucción de fundar allí una ciudad. Para ello, le confirió poderes de gobernador, capitán general y justicia mayor de las provincias del Tucumán. Cabrera consideró que era más conveniente realizar una fundación al sur de Santiago del Estero, en tierra de los comechingones. En la época se comentaba que era una tierra fértil y con habitantes pacíficos. Luego de partir de la ciudad de Santiago del Estero con un grupo de algo más de 100 hombres, Cabrera decidió fundar la nueva ciudad junto al río Suquía. El hecho se produjo el 24 de junio de 1573, y la ciudad surgió por la necesidad de contar con un centro poblado en el camino desde el norte del virreinato del Perú hasta el puerto de Buenos Aires. más tarde, el 6 de julio de 1573, Cabrera nombró a su representante en la ciudad: Lorenzo Suárez de Figueroa.

Paulatinamente, Córdoba fue ganando valor estratégico, hasta que en 1784 se convirtió en intendencia gobernación, con jurisdicción sobre la región de cuyo, una vez creado el virreinato del Río de la Plata.

Luego de realizada la fundación, llegaron distintas órdenes religiosas: la jesuita, la franciscana y la mercedaria. Su objetivo era evangelizar y educar a los aborígenes y a los hijos de los conquistadores. Los padres de la orden de la compañía de Jesús construyeron capillas y fundaron centros de colonización en santa Catalina (el establecimiento más importante), Alta Gracia y Jesús María. Pusieron mucho énfasis en el aspecto cultural y en la educación. En la ciudad de Córdoba, los jesuitas fundaron el colegio Máximo (1610), que dio las bases a la actual Universidad Nacional, y el colegio de Nuestra señora de Monserrat. En el último se instaló, en 1765, la primera imprenta del territorio argentino. En 1767 fueron expulsados por el rey Carlos III de España.

Al producirse la Revolución de mayo, Córdoba se transformó en baluarte de la resistencia

Realista, sin embargo, la enérgica reacción de Buenos Aires aplastó al movimiento rebelde, con el fusilamiento de varios de sus cabecillas, entre ellos el ex virrey Santiago de Liniers. Este hecho de sangre, acontecido el 26 de agosto de 1810, no sería el último que tuviera por escenario a la provincia; con el correr de los anos, diversos enfrentamientos se sucedieron entre caudillos y fuerzas de Buenos Aires por el control del gobierno de Córdoba.