Los primeros asentamientos humanos estables y sedentarios en el territorio catamarqueño se remontan a 3.000 años antes de Cristo. sus aspectos más destacados eran los campos de cultivo, las viviendas de piedra y el uso habitual de la cerámica, sin embargo, retrocediendo aún más en el tiempo, entre 7.000 y 12.000 años, grupos de cazadores y recolectores dejaron huellas de su paso por la región: puntas de lanza, elementos para cortar carne y pelar y curtir cueros, entre otros objetos de valor arqueológico. Estas primitivas comunidades nómades encontraron en la región un paisaje diferente del actual; grandes bosques de algarrobo cubrían los valles, además de chañares y otras especies. La abundancia de frutos de la tierra permitía la reproducción y el mantenimiento de mamíferos autóctonos, representados por corzuelas, venados y guanacos. Las corrientes de agua eran generosas y permanentes, y el clima benigno.

Entre los siglos VII y IX llegaron al territorio grupos pertenecientes a las culturas del altiplano, relacionados con el imperio tiahuanaco, y otros pueblos del norte. Conocían técnicas de regadío y explotación del suelo; sembraban nuevas variedades de maíz y producían grandes rebaños de llamas. En la segunda mitad del siglo XV, la influencia de los incas se extendió hasta abarcar el territorio catamarqueño; todos los reinos o pueblos de la región fueron unificados políticamente y pasaron a formar parte de la administración del imperio incaico. Se constituyeron entonces extensas redes de caminos para acrecentar el intercambio con toda América, se erigieron ciudades y fortalezas, se crearon centros ceramistas, y fueron incrementadas la minería, la metalurgia del bronce y las obras de infraestructura de riego.

Cuando en 1534 los españoles llegaron a esta región, descubrieron que estaba poblada por diversas tribus aborígenes que, en su conjunto, formaban el pueblo calchaquí (éste, a su vez, bajo la hegemonía de la cultura diaguita, fuertemente vinculada a la incaica). una de estas tribus, o etnias, era la de los Quilmes. Hábiles tejedores, ceramistas y agricultores, acostumbraban comerciar con los pueblos vecinos mediante caravanas de llamas, pero eran poco diestros en el arte de la guerra. cuando los incas se expandieron hacia el sur, no tuvieron otra alternativa que someterse al imperio del Tahuantisuyo.

Los conquistadores españoles fueron implacables con ellos; luego de derrotarlos y someterlos, los deportaron en masa. Hombres, mujeres y niños tuvieron que caminar más de 1.000 kilómetros hasta una ciudad desconocida para ellos: Buenos Aires. Era el ano 1666. muchos murieron en el camino; otros lograron escapar. Los sobrevivientes fueron encerrados en la reducción de la Exaltación de la Santa Cruz de los Quilmes (en el lugar donde hoy se encuentra la ciudad de Quilmes), de donde sólo salían para trabajar como esclavos en el puerto y en las caleras, y para servir en casas de familia. Trataron de adaptarse a una región muy distinta de la suya, cambiaron las piedras por el adobe, las montañas por la pampa, la libertad por el confinamiento. Y en medio de tantos cambios olvidaron su lengua, el cacán o kakán, y muchas de sus costumbres.

En 1812, en Buenos Aires quedaban sólo tres familias de Quilmes. Los escasos descendientes viven hoy en la zona de los Valles Calchaquíes y tratan de mantener vivas sus tradiciones.

A mediados del siglo XVI, cuando el capitán español Diego de Almagro buscaba una ruta para llegar a Chile, descubrió la región donde hoy se encuentra Catamarca. Pero fue Juan Pérez de Zurita quien en 1558 fundó en el valle de Quimivil la primera ciudad de la provincia, la llamó San Juan de la Ribera de Londres, en homenaje a María Tudor, reina de Inglaterra y esposa del por entonces rey de España, Felipe II. En 1607 la ciudad fue destruida por los diaguitas (aborígenes que habitaban en la región) y reconstruida poco después por el capitán Gaspar Doncel con el nombre de Londres. veinte anos más tarde, los diaguitas volvieron a atacarla. Nuevamente fue edificada y volvió a ser arrasada por los aborígenes en 1633.

Cincuenta años después, las autoridades españolas dispusieron que se fundara otra ciudad en la región. El 5 de julio de 1683, el  gobernador de Tucumán, Fernando de Mendoza y Mate de Luna, se trasladó hasta el pie del cerro Ambato, sobre el río del valle, acompañado de una comitiva de hidalgos, sacerdotes, artesanos e indios. En el sitio colocó el Árbol de justicia y, al grito de 'Viva el Rey Nuestro Señor" , fundó San Fernando del Valle de Catamarca. San Fernando, porque era el día de ese santo cuando su fundador llegó al lugar; y del Valle, porque el paraje donde hoy se levanta la ciudad capital se encontraba enmarcado por las sierras de Ancasti (voz quichua que quiere decir «nido de águila') y Ambato Tierra del sapo-). La palabra Catamarca', según Samuel Lafone Quevedo, es también un vocablo quichua, que significa fortaleza en la falda (cata es "falda" o "ladera"; y marca equivale a "fortaleza de frontera").

En 1620, en un nicho labrado en piedra se encontró la imagen de una virgen de rostro moreno a la cual veneraban los aborígenes. Un español, don Manuel de Salazar, la llevó a su casa, donde, según cuenta la tradición, protagonizó sucesos milagrosos. La Virgen del Valle o Morenita, como la llaman los catamarqueños recibe todos los 8 de diciembre la visita de numerosos peregrinos del noroeste que acuden a su santuario para rendirle culto. Y todo el año su imagen está presente en el interior de los hogares de la provincia y en los recodos de muchos caminos.

En 1754 se fundó el Colegio de San Francisco, una de las primeras instituciones educativas de Catamarca.

Poco tiempo después de su fundación, Catamarca comenzó a ser un importante centro económico y social del noroeste. Cuando en 1810 se produjo la Revolución de mayo, su población participó activamente -a favor o en contra- de los acontecimientos políticos que se iniciaron en Buenos Aires y se extendieron a todo el territorio de la hasta entonces dilatada colonia virreinal española. Hacia 1817, Catamarca, junto con todas las Provincias Unidas del Río de la Plata, se encaminaba hacia una profunda anarquía. El enfrentamiento entre Buenos Aires y el interior, entre unitarios y federales, arrastraba al país al caos y la confusión más absolutos.
En 1820, la situación de desgobierno reinante dio lugar a que el caudillo tucumano Bernabé Aráoz fundara una nación independiente sobre los territorios de Tucumán, Catamarca y Santiago del Estero, a la que llamó República Federal de Tucumán.
La República Federal de Tucumán, creada por Aráoz, no contó por mucho tiempo con Catamarca como territorio integrante. El 25 de agosto de 1821, la sociedad catamarqueña militares, sacerdotes, magistrados, hacendados y comerciantes, convocados por el entonces gobernador intendente Nicolás Avellaneda y Tula, declararon solemnemente que Catamarca y su territorio eran tan libres como todos los demás pueblos que se habían constituido en provincias. De este modo, Catamarca se proclamó autónoma e independiente de sus dominadores tucumanos.